北京好的治疗白癜风总共多少钱 https://disease.39.net/bjzkbdfyy/170805/5599614.html前沿：
银屑病是一种常见的慢性炎症性皮肤病，影响约2-4%的世界人口。银屑病可分为寻常型银屑病、脓疱型银屑病、红血球型银屑病和关节炎型银屑病。无论哪种类型，其组织学和病理特征都与之相关，包括血管增生过度、生长异常、角化细胞分化，以及显著的免疫细胞浸润，如T细胞、中性粒细胞和巨噬细胞。与其他自身免疫性疾病和炎症性疾病一样，银屑病复杂的发病机制决定了药物开发的多向性和多途径性。事实上，针对自身免疫性和炎症过程的生物大分子，特别是Belimumab(Benlysta)，在病人护理方面做出了重大贡献。尽管自身免疫性疾病如类风湿性关节炎(RA)和系统性红斑狼疮(SLE)的治疗取得了重大进展，但仍然迫切需要有效的治疗。
NF-κB诱导激酶(NIK,也称为MAP3K14)是一个重要的经典之中NF-κB下游信号传导中TNF超家族相应配体的受体。NIK蛋白的功能障碍导致许多自身免疫性疾病和炎症性疾病的发生。虽然NIK小分子抑制剂对系统性红斑狼疮和毒素诱导的肝脏炎症和损伤的疗效已经得到很好的证实，但尚无NIK小分子抑制剂作为潜在的银屑病治疗方法的报道。本论文报道了将NIK小分子作为治疗银屑病的靶向药物的发现与药效评估。
代表性的NIK抑制剂结构
基于结构的药物设计
吲哚啉化合物1是由安进公司开发的NIK抑制剂，通过分析其晶体结构，发现溶剂区的空间大小允许打开四氢吡咯环而接入新的取代基。因此，作者将化合物1作为Hit化合物，利用四氢吡咯开环、氨基嘧啶环化、引入亲水基团等结构设计，得到新的骨架分子12k，并继续进行结构的优化。
SAR研究：
作者首先对亲水基团进行了修饰，引入吗啉、哌啶、哌啶等基团，发现含有吗啉的化合物12f对NIK具有最高的抑制活性。
在锁定吗啉基团后，作者又尝试对炔醇片段进行优化，锁定噻唑环的炔醇能保持对NIK的最佳活性。
在以上二次构效关系探索后，作者对嘧啶并吡咯双环进行了替换，结果表明-NH-单元在铰链结合模式下维持最佳的氢键相互作用。
作者在J腹腔巨噬细胞的一氧化氮(NO)生产抑制活性和对从脾脏分离的原代T细胞的抗增殖活性来表征优选出的化合物。这些数据表明，化合物12f是一种高效的抗炎的NIK抑制剂，并进行进一步的研究。
由于化后12f是混旋体，作者对其进行了手性拆分得到化合物22和23，而化合物22对NIK的活性比23要强11倍左右。
同时，作者也在种激酶上表征了化合物12f的选择性，该化合物选择性较强。
作者评估了化合物12f对BEAS-2B细胞分泌的IL-6和J巨噬细胞相关炎性基因的表达。化合物12f能显著地抑制IL-6的分泌，降低TNFα、IL-23、IL-1β、CCL3等mRNA水平。
最后，作者进一步在体内探索了化合物12f对IMQ诱导的银屑病的药理作用。相比模型组，给药组减轻了侵袭性红斑、肿胀、鳞片等皮炎表型。而且，Elisa检测THFα和IL-17A显著降低，并呈现剂量依存关系。
银屑病病变的特点是表皮和真皮组织细胞过度增殖和巨噬细胞等免疫细胞浸润。与模型组相比，给药组小鼠的皮肤Ki-67+细胞数量明显减少。免疫荧光图像表明，给药组降低了皮肤巨噬细胞募集作用。
化合物12f通过靶向NIK表现出剂量依赖性抑制NF-κB通路。模型组中NIK下游的p52水平明显高于给药组，且存在剂量依赖关系。作者还发现了与NF-κB信号通路相关基因的表达,如TNFα、IL-6、IL-10、IL-12,进而验证了NIK的在牛皮癣发展中关键作用。这些结果表明,12f通过靶向NIK来调节NF-κB信号通路的激活，减轻表皮和真皮细胞增殖和巨噬细胞浸润。
总结：
在本研究中，通过结构活性关系研究，化合物12f被鉴定为对种野生型激酶具有高选择性的高效NIK抑制剂。化合物12f分别对巨噬细胞(J)和脾脏T细胞产生的NO强烈抑制和抗增殖活性。化合物12f在PK性质和对LPS诱导的BEAS-2B细胞IL-6分泌的阻断能力方面优于安进公司开发的已知NIK抑制剂。这项工作为NIK抑制剂的设计和开发提供了一个新的思路，并首次提出了将NIK抑制剂作为治疗银屑病新方法的可能性。
参考文献：
YuqinZhu.IdentificationofN-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amineDerivativesasNovel,Potent,andSelectiveNF-κBInducingKinase(NIK)InhibitorsfortheTreatmentofPsoriasis.J.Med.Chem.,63,–.
