曾智预防房颤并发动脉栓塞的方法及期待 [复制链接]

　　心房颤动（atrialfibrillation，AF）是心律失常中最常见的疾病之一，主要是由于心房老化或纤维化导致心房机械性的功能失调。流行病学资料显示，AF在美国总人口中的患病率为0.4％～2％，年龄每增加10岁，AF发生率增加1.4倍，预计年美国的房颤患者将上升到万至万；欧洲人群中AF的总患病率为0.7％；目前中国AF患者约万，一般人群AF总患病率达0.77％，每年新增AF患者约50万，且有随年龄上升的趋势，其中，非瓣膜病AF占3/4。AF最主要的并发症是动脉血栓形成及其脱落导致的血管栓塞，是引起缺血性中风的主要原因之一，严重影响患者的预后和生活质量。Framingham研究结果显示，瓣膜病性房颤患者脑卒中风险更是高出常人17.6倍，非瓣膜病性房颤引起脑卒中的风险较正常人群高5倍。国外资料显示，房颤患者中风发生率高达1.9％～18.2％，中风后一年死亡率高达30％，且5年内有1/3的患者复发。国内资料显示，非瓣膜性房颤的脑卒中的患病率为24.1％。在非瓣膜性房颤患者中，缺血性脑卒中的年发病率是非房颤患者的2～7倍。

　　（一）房颤患者脑卒中风险评估

　　1.CHADS2评分

　　AHA/ACC/HRS房颤管理指南指出：针对房颤患者，抗栓治疗应在全面评估卒中、出血风险及患者偏好的情况下，由医患共同做出决策。AHA/ACC/ESC房颤管理指南率先提出了房颤相关脑卒中风险评估的CHADS2评分系统，虽然该评分系统在多个非瓣膜病性房颤的临床研究中已证实了有效性，但近年来的研究显示，CHADS2的局限性在于将1分定义为“中等危险”和对低危患者的识别不足，从而无法准确推荐抗凝治疗。

　　2.CHA2DS2-VASc评分

　　年ESC房颤管理指南提出了新的CHA2DS2-VASc评分，近年来的研究显示，CHA2DS2-VASc与CHADS2对于识别高危患者没有显著性差异，而由于CHA2DS2-VASc包括了更多的危险因素（血管疾病，65～74岁年龄段，女性），评分更为精细（0～9分），对识别低危患者更为准确。AHA/ACC/HRS房颤管理指南建议用CHA2DS2-VASc替代CHADS2。即建议非瓣膜病房颤患者CHA2DS2-VASc评分≥2分者需口服抗凝药（ⅠB）；0分者无需抗栓治疗（Ⅱa，B）；对于1分者，可考虑无抗栓治疗或口服抗凝药或阿司匹林（Ⅱb，C）。尽管ESC房颤管理指南对于CHA2DS2-VASc为1分者推荐口服抗凝治疗（Ⅱa，A），但年ACC/AHA/HRS新指南中对CHA2DS2-VASc为1分者实际上未给予明确建议。

　　（二）房颤患者出血风险评估

　　目前临床用于房颤抗凝出血风险评估的方案有三种：HAS-BLED，REITE和HEMORR2HAGES，其中HASBLED评分（高血压、肝肾功能损害、卒中、出血史、INR波动、年龄≥65岁、联用抗血小板药或非甾体类抗炎药）应用最广泛。ESC房颤管理指南建议：HAS-BLED评估出血风险≥3分的高危患者需评估抗凝方案（Ⅱa，B）。ESC房颤管理指南中进一步建议HAS-BLED≥3分者选用新型口服抗凝药（Ⅱa，B）。ACC/AHA/HRS房颤管理指南虽然在评述中指出HAS-BLED等出血评估方案可考虑用于评估出血风险，但同时指出HAS-BLED等出血评分方案由于预测准确性不足，并未将HAS-BLED进行推荐。从CHA2DS2-VASc评分和HAS-BLED评分可以看出，出血和血栓具有很多相同的危险因素，出血风险增高者发生血栓栓塞事件的风险往往也增高，这些患者接受抗凝治疗的净获益可能更大。只要患者具备抗凝治疗适应证，仍应进行抗凝药物治疗，而不应将HAS-BLED评分高视为抗凝治疗禁忌证。

　　（一）抗凝药物治疗

　　1.华法林

　　房颤的主要治疗原则是节律控制（恢复窦性心律和维持窦性心律）或控制心率加用抗凝药物。目前华法林是临床运用最广泛的AF抗凝药物。许多证据已经证实华法林对AF患者预防血栓事件的有效性，使用华法林AF患者脑卒中风险比未加干预的患者脑卒中风险低60％～70％，比单用阿司匹林AF患者脑卒中风险低30％～40％。欧洲指南从年到年的更新加强了华法林、新型抗凝药物的地位。无论是CHA2DS2-VASc积分≥2分还是1分的患者，均推荐华法林抗凝治疗，如果是低危患者（CHA2DS2-VASc积分为0分）不推荐抗栓治疗。年AHA/ACC关于AF治疗指南中对机械瓣换瓣术后AF患者和非瓣膜性AF患者CHA2DS2-VASc评分≥2者均推荐使用华法林抗凝（Ⅰ，B；Ⅰ，A）。但AF华法林抗凝也存在许多问题，如华法林抗凝使用率较低，治疗现状堪忧。据RELY房颤登记研究显示，全球CHADS2≥2房颤患者抗凝药物应用率为34.4％，而中国只有11.2％。同时华法林抗凝需要检测INR，AF患者华法林抗凝达标率低（中国：36％，欧美：50％），长期依从性差（5年停药率约60％），具有较严重的副作用。这种华法林应用的现状主要是因为华法林在临床应用中的局限性，如与食物药物相互作用、代谢的遗传变异性、治疗窗口窄、起效慢，这些情况限制了华法林的应用，因此新型口服抗凝药物的研发是这个领域的重点问题。

　　2.新型口服抗凝药物

　　新型口服抗凝药目前主要包括针对Ⅹa因子的利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班及针对Ⅱa因子的达比加群。达比加群、利伐沙班、阿哌沙班是FDA批准用于非瓣膜性AF患者预防卒中和系统性栓塞的三种新型抗凝药物。ESC房颤管理指南建议中推荐：（1）当心房颤动患者因难以保持治疗性抗凝疗效、存在维生素K拮抗剂副作用或不能进行INR监测而不能应用调整剂量的维生素K拮抗剂（INR2～3）时，建议使用新型口服抗凝药物，如直接凝血酶原抑制剂（达比加群）或口服Ⅹa因子抑制剂利伐沙斑、阿哌沙斑（Ⅰ，B）。（2）基于患者的净临床效益，与校正剂量的维生素K拮抗剂（INR2～3）比较，大部分非瓣膜性AF患者应优先考虑一种新型口服抗凝药物（Ⅱa，A）。（3）当应用达比加群时，大多数患者选择mg（每天2次），具有以下情况者可选择mg（每天2次）：老年患者，年龄≥80岁；同时应用相互作用的药物（如维拉帕米）；出血高危（HAS-BLED评分≥3分）；中度肾损伤（CrCl30～49ml/min）（Ⅱa，B）。（4）当应用利伐沙斑时，大多数患者选择20mg（每天1次），具有以下情况可以选择15mg（每天1次）：出血高危（HAS-BLED≥3分）和中度肾损伤（CrCI30～49ml/min）（Ⅱa，C）。（5）任何使用新型口服抗凝药物患者，应该在使用前和使用后定期评估肾功能，对有中度肾功能受损患者，应该每年进行2～3次评估（Ⅱa，B）。（6）对伴有严重肾功能受损患者不推荐使用（Ⅲ，A）。

　　年AHA/ACC关于AF的治疗指南针对新型口服抗凝药物有以下推荐：（1）具有脑卒中／TIA病史或CHA2DS2-VASc评分≥2的AF患者（Ⅰ，B）；（2）INR不能维持在治疗范围内的AF患者（Ⅰ，C）；（3）运用新型口服抗凝药物前需要评价肾功能，此后需要根据临床情况或至少每年评价一次（Ⅰ，B）；（4）中重度肾功能不全和CHA2DS2-VASc评分≥2的患者可考虑使用小剂量新型口服抗凝药物（Ⅱb，C）；（5）终末期肾病患者或血液透析患者不推荐使用（Ⅲ，C）；（6）达比加群不推荐使用于机械瓣患者（Ⅲ，B）。虽然新型口服抗凝药物具有固定剂量、无需常规监测凝血、药物和（或）食物相互作用很少，颅内出血并发症减少等优点。但某些不足如半衰期短、停药后时效快，导致药物依从性要求高，肾功能不全患者需要调整剂量，尚无常用方法评估抗凝强度，无特异性拮抗剂，目前价格较高，远期疗效和副作用不确定而仅在相对有限的人群中得以应用。需要特别指出的是栓塞高危人群大多同时为出血高危人群，约有14％～44％的患者因存在禁忌证而无法接受长期药物抗凝治疗。

　　（二）射频消融术

　　经导管射频消融术发展较快，循证医学证据增多。AF的导管消融治疗显示出了较抗心律失常药物在维持窦律、改善生活质量等方面的显著优势。ACC/AHA/HRS房颤管理指南更新关于导管消融的相关推荐：1.对至少1种Ⅰ类或Ⅲ类抗心律失常药物治疗无效或不耐受的有症状性阵发性房颤，可以使用经导管消融（Ⅰ，A）。2.新增一条建议：对于复发症状性阵发性房颤患者，权衡利弊及药物和消融治疗临床转归之后，优先考虑导管消融术（Ⅱa，B）。3.对至少1种Ⅰ类或Ⅲ类抗心律失常药物无效或不耐受的有症状的持续性房颤，可以使用经导管消融术（Ⅱa，B）。4.对至少1种Ⅰ类或Ⅲ类抗心律失常药物无效或不耐受的有症状且持续时间长（＞12个月）的房颤，可以考虑导管消融术治疗（Ⅱb，B）。5.对于卒中高危病人，术后即使维持窦性心律也不建议停止抗凝药物。

　　年HRS/EHRA/ECAS专家共识指出：停用抗凝前需行持续心电图监测观察是否有无症状性房颤／房扑／房速，不建议CHADS2或CHA2DS2-VASc积分≥2者术后停止抗凝。年AHA/ACC/HRS房颤指南指出：单纯为了避免抗凝治疗，不推荐导管消融（Ⅲ，C）。可见并不是AF患者进行射频消融术后就可以不使用抗凝药物。年国家心血管中心中国心血管病报告显示：中国经导管射频消融术总成功率为71.1％，复发率22.9％，并发症5.3％。绝大部分非瓣膜房颤患者仍然无法根除房颤，尤其是对于慢性持续性房颤成功率低，复发率高，部分患者还需要多次重复手术。经导管射频消融术属于有创性治疗方法，对技术操作水平要求高，难以推广运用。

　　（三）左心耳干预

　　鉴于非瓣膜性房颤患者90％和57％的瓣膜性房颤患者的血栓来源于左心耳，并且左心耳结构重构、血管内皮结构和功能损伤、凝血机制激活等诸多因素与血栓形成和脑卒中具有密切的相关性。因此，通过切除或封堵左心耳以预防血栓形成具有合理性。

　　外科干预左心耳预防房颤血栓栓塞主要包括切除左心耳或缝合左心耳。外科缝合或结扎左心耳，术后可能形成左心耳不完全封堵，仍存在血栓栓塞风险，故推荐外科切除左心耳作为外科干预左心耳的首选方案。ESC房颤管理指南推荐对于开放性心脏手术AF患者，可以考虑行左心耳切除术（Ⅱb，C）。ACC/AHA/HRS房颤管理指南也对考虑外科心脏手术AF患者行左心耳切除术（Ⅱb，C）进行了推荐。年中华医学会发布的《左心耳干预预防心房颤动患者血栓栓塞事件：目前的认识和建议》中建议AF患者在以下情况时可行左心耳切除术：1.接受二尖瓣外科治疗及消融的房颤患者，建议同时行左心耳切除。2.接受主动脉瓣外科治疗及消融的持续性房颤患者，在不增加外科手术风险的情况下（延长手术时间或增加出血风险），建议同时行左心耳切除。3.接受冠状动脉搭桥治疗及消融的持续性房颤患者，在不增加外科手术风险的情况下（延长手术时间或增加出血风险），建议同时行左心耳切除。4.接受先天性心脏病外科治疗及消融的房颤患者，在不增加外科手术风险的情况下（延长手术时间或增加出血风险），建议同时行左心耳切除。5.对于无心肺疾病的年轻房颤患者行外科微创消融术，建议同时行左心耳处理。但对于左心耳局部组织脆弱易出血或预期寿命少于1年AF患者禁止行该手术。

　　经皮左心耳封堵术是近年来发展起来的一种创伤较小、操作简单、耗时较少的治疗方法，应用该技术预防房颤血栓栓塞事件的研究也已证实，成功地经皮左心耳封堵术后的防止栓塞效果不亚于华法林抗凝效果。ESC房颤管理指南推荐将高卒中风险、长期抗凝存在禁忌的房颤患者行经皮左心耳封堵术列为Ⅱb类适应证（证据水平B）；但ACC/AHA/HRS房颤管理指南提到了经皮左心耳封堵术，由于临床证据显示出手术技术不一致、封堵成功率的差异性大、围手术期安全性、封堵装置对未来血栓事件的长期效果不确定性等因素，该指南并未对经皮左心耳封堵术正式推荐。从目前临床研究来看，随着左心耳封堵器械的进步以及经验积累，左心耳封堵术可作为药物治疗预防房颤栓塞事件的补充方法之一，尤其是服用抗凝药物有禁忌证以及高龄、高出血风险的患者。由于我国华法林使用问题较多、新型口服抗凝药成本高、远期疗效不确定等因素，经皮左心耳封堵在我国有特殊的现实意义。年中华医学会发布的《左心耳干预预防心房颤动患者血栓栓塞事件：目前的认识和建议》中建议CHA2DS2-VASc评分≥2的AF患者，同时具有下列情况之一可行经皮左心耳封堵术：1.不适合长期口服抗凝者；2.服用华法林，INR达标的基础上仍发生卒中或栓塞事件者；3.HAS-BLED评分≥3的患者。术前应做相关影像学检查以明确心耳结构，应除外其结构不宜植入封堵器者。考虑到左心耳封堵器植入初期学习曲线及风险，建议应在医院开展此项技术。

五、小结

　　华法林仍然被认为是房颤患者预防血栓栓塞事件发生的首选口服服药物，严格监测INR可减少严重出血并发症，使华法林治疗的获益最大。随着新型抗凝药物不断研发，人们有望寻求到抗凝效果更佳，出血风险更低，疗效更加确切稳定，应用更为简便的药物替代华法林。导管消融治疗虽然显示出了较抗心律失常药物在维持窦律、改善生活质量等方面的显著优势。但绝大部分非瓣膜房颤患者仍然无法根除房颤，尤其是对于慢性持续性房颤成功率低，复发率高，部分患者还需要多次重复手术，并且手术难度较大，难以推广。左心耳干预可作为抗凝治疗或者导管消融治疗的辅助治疗手段，其有效性和安全性需更多的大规模、前瞻性、随机、对照研究来证实。

本文内容为《门诊》杂志原创内容

出自《门诊》杂志年02月刊P

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